巴塞罗那生物医学研究所(IRB Barcelona)与基因组调控中心(CRG)的研究团队开发了一种计算模型，能够预测哪些药物在治疗由突变引起的疾病时最为有效，这些突变会导致蛋白质合成的中断，从而产生不完整的蛋白质。
今天在《自然遗传学》(Nature Genetics)杂志上发表的这一研究成果，标志着在个性化治疗方面迈出了重要一步，通过将特定突变的患者与最有潜力的候选药物进行匹配。该预测模型名为RTDetective，是一个公开资源，旨在加速多种遗传疾病和癌症的临床试验设计、开发及疗效评估。
截断蛋白质的形成是蛋白质合成突然中断的结果。这种情况在我们体内通常是由于“无意义突变”的出现，这些突变如同停止标志或障碍，导致细胞机器的突然停顿。在许多情况下，这些不完整的蛋白质失去功能，进而引发疾病。
多达五分之一的单基因疾病，包括某些类型的囊性纤维化和杜氏肌营养不良，均存在这些停止信号。这些信号也常见于通常负责调控细胞生长的肿瘤抑制基因中。停止信号使这些基因失去活性，成为癌症的重要诱因。
针对由截断蛋白质引起的疾病，可以采用无义抑制疗法，这种药物能够帮助细胞忽略或“解读”蛋白质合成过程中出现的停止信号。具有较高解读能力的细胞将能够产生更多的全长或接近全长的蛋白质。
研究表明，迄今为止，无义抑制疗法的临床试验可能使用了无效的药物组合。这是因为药物促进解读的有效性不仅依赖于无义突变，还与其周围的遗传密码密切相关。
研究人员分析了5800种导致疾病的早期停止信号，并测试了8种不同药物对每种疾病的疗效，得出了这一结论。这些数据来源于提交给ClinVar等公共数据库的患者报告，以及癌症基因组图谱(TCGA)等研究项目，后者收集并分析了数千名癌症和遗传病患者的遗传信息，包括早期终止密码子。
他们发现，由于早期停止信号周围的局部序列背景，即使在同一基因中，对一个早期停止信号有效的药物可能对另一个无效。“可以将DNA序列想象成一条道路，停止突变就像一个障碍。我们表明，穿越这个障碍的能力在很大程度上取决于周围的环境。一些突变被明显的绕行路线包围，而另一些则充满了坑洼或死胡同。”该研究的第一作者、巴塞罗那IRB和基因组调控中心的联合博士生Ignasi Toledano解释道：“这标志着一种药物能够绕过障碍并有效发挥作用。”
研究人员通过测试多种药物组合来绕过停止信号，收集了大量数据，总共进行了超过14万次的个人测量。这些数据量足以训练出准确的预测模型，研究团队利用这些模型创建了RTDetective。
研究人员使用该算法预测不同药物对人类基因组中RNA转录本中3270万个可能产生的停止信号的有效性。在测试的六种药物中，预计至少有一种药物在87.3%的可能停止信号中达到超过1%的解读率，在近40%的病例中达到2%的解读率。
结果令人鼓舞，因为更高的解读率通常与更好的治疗效果相关。例如，Hurler综合征是一种由IDUA基因的无义突变引起的严重遗传疾病。先前的研究表明，只要解读率达到0.5%，个体就可以通过产生极少量的功能性蛋白质来部分缓解疾病的严重程度。RTDetective预测，至少有一种药物可以达到高于这一阈值的解读率。
“想象一下，一个患者被诊断为遗传性疾病。通过基因测试确定了确切的突变，然后计算机模型建议使用哪种药物最为合适。这种明智的决策是我们希望在未来实现个性化医疗的承诺，”ICREA研究教授Ben Lehner解释道，他是该研究的主要作者之一，同时也是巴塞罗那基因组调控中心和英国威康桑格研究所的负责人。
该研究还提出了如何快速将新药提供给合适患者的建议。雷纳教授补充道：“当发现一种新的可读药物时，我们可以利用这种方法迅速建立模型，并确定所有最有可能受益的患者。”
研究人员的下一步计划是确认通过解读药物产生的蛋白质的功能，这是验证其临床适用性的关键步骤。团队还计划探索其他可以与无义抑制疗法结合使用的策略，以进一步提高治疗效果，特别是在癌症领域。
ICREA研究教授Fran Supek总结道：“我们的研究不仅为治疗遗传性疾病开辟了新的途径，此前曾对这种疾病进行过解读药物的试验，而且对肿瘤治疗也具有重要意义，因为大多数癌症都存在导致蛋白质过早终止的突变。”
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